LEKI BIOPODOBNE

INFORMACJE PODSTAWOWE

CZYM SĄ LEKI BIOLOGICZNE?

Szybki rozwój nauki i techniki w XX wieku umożliwił wprowadzenie leków biologicznych, które zrewolucjonizowały leczenie pacjentów zmagających się z chorobami metabolicznymi, onkologicznymi oraz autoimmunologicznymi.
Leki biologiczne stanowią stosunkowo szeroką grupę produktów pochodzących z organizmów żywych (np. ludzie, zwierzęta, rośliny lub źródła mikroorganizmów). Niektóre z nich, tak jak białka rekombinowane, są wytwarzane przy użyciu zaawansowanych metod biotechnologicznych, używających narzędzi inżynierii genetycznej i żyjących systemów ekspresyjnych, opartych na hodowlach komórek. Leki biologiczne są grupą zróżnicowaną, która zawiera również produkty otrzymywane bezpośrednio od ludzi lub zwierząt jak: krew lub jej składniki, komórki i tkanki wykorzystywane do przeszczepów, szczepionek, terapii genowej i komórkowej. Leki te zaprojektowane są w oparciu o naturalne białka obecne w ludzkich organizmach, zastępując te brakujące lub źle funkcjonujące (np. erytropoetyna, czynnik wzrostowy człowieka) bądź stymulując znaną już funkcję w nowo zaprojektowanym procesie, doprowadzając do efektu terapeutycznego (np. przeciwciała monoklinalne niszczące komórki rakowe w białaczce).
Te środki lecznicze są w procesie ciągłego rozwoju – na przykład insulina uzyskiwana kiedyś od zwierząt, teraz w całości od ludzi, opracowywana za pomocą inżynierii genetycznej jest wytwarzana przez mikroorganizmy.
Mabion skupia się na grupie biofarmaceutyków produkowanych przy użyciu technologii rekombinacji DNA, z szczególnym naciskiem na klasę przeciwciał monoklonalnych. Pierwsze antybiotyki monoklonalne (stosowane w leczeniu raka i chorób autoimmunologicznych) były uzyskiwane od myszy, co czyniło je wysoce imunnogennymi. Wymusiło to wprowadzenie zróżnicowanych metod zmniejszających ten efekt. Najpierw wprowadzono konstrukcje genetycznie modyfikowanych przeciwciał chimerycznych, później ludzkich, co oznacza, że kolejność i struktura białka jest konstrukcją głównie opartą o sekwencje naturalnych ludzkich przeciwciał i tylko małe części odpowiedzialne za rozpoznanie antygenu uzyskiwane są od mysz. Technika ta zapewnia niską immunogenność i bezpieczeństwo produktu, utrzymując jednocześnie swój efekt terapeutyczny.
Ponieważ biofarmaceutyki są znacznie większe (od 200 do 1000 razy) i bardziej złożone od małych związków cząstek chemicznych (które stanowią podstawę leków tradycyjnych), nie mogą być uzyskiwane w procesie tradycyjnej syntezy chemicznej, lecz obejmują używanie żywych systemów komórkowych, a następnie wieloetapowy proces oczyszczania i kształtowania, w wyniku czego cząsteczka jest idealnie zaprojektowana do swojego celu.
Podsumowując, przeciwciała monoklonalne mają dwie unikalne cechy decydujące o ich marketingowym i klinicznym sukcesie: wysoki poziom bezpieczeństwa przy jednoczesnym należytym naśladowaniu naturalnego ludzkiego białka obecnego w organizmie oraz wyzwalającego reakcję immunologiczną przeciwko chorobie, jak również przeciwciała wchodzące w interakcję jedynie z molekularną przyczyną choroby, o ograniczonym wpływie na inne tkanki, komórki i białka.

CZYM SĄ LEKI BIOPODOBNE?

Obecnie obserwujemy na rynku biofarmaceutycznym zjawisko wygasania wielu patentów chroniących „drugą falę” biofarmaceutyków - przeciwciał opracowywanych i zarejestrowanych w latach 90, które w dużym stopniu kształtują obecny rynek produktów farmaceutycznych.
Lek biopodobny jest lekiem biologicznym, zaprojektowanym w sposób podobny do leku biofarmaceutycznego istniejącego już na rynku. Musi charakteryzować się takim samym efektem terapeutycznym, skutecznością i profilem bezpieczeństwa jak lek referencyjny. Określenie „odtwórczy” nie może być stosowane w przypadku leków biologicznych – lek biopodobny nigdy nie jest bowiem identyczny z jego referencyjnym odpowiednikiem. Wynika to ze złożonego procesu wytwórczego tej kategorii produktów oraz faktu, że oryginalne procesy wytwarzania leków biopodobnych stanowią tajemnicę handlową i nie są podatne na wygasanie patentu.
Wytwarzanie leków biopodobnych oparte jest na modyfikowanych genetycznie komórkach zdeponowanych w „bankach komórek”, do których dostęp ma jedynie firma, która je opracowywała.
Różnice w procesie wytwarzania, który jest w całości zaprojektowany i opracowany przez firmę wytwarzającą leki biopodobne, powodują, że powstały lek nie może być tożsamy z lekiem referencyjnym. Co więcej, ze względu na fakt, że proces produkcyjny oparty jest na żywych organizmach, które są narażone na zmiany, różne partie oryginalnego produktu mogą się między sobą różnić.
Jak widać, rozwój i produkcja leków biopodobnych z jednej strony stanowią wyzwanie, z drugiej jednak są procesem twórczym, wymagającym zastosowania metod inżynierii odwrotnej, przewidywalnym, zaprojektowanym i dokładnie kontrolowanym na każdym etapie.
Podczas wytwarzania pożądanego leku biopodobnego, producenci mogą napotkać wiele problemów, które muszą zostać rozwiązane, z użyciem metod analitycznych oraz walidacyjnych, a także najnowocześniejszych technologii. Dlatego właśnie nawet jeśli cząsteczka sama w sobie nie jest innowacyjna, rozwiązania wykorzystywane w celu jej uzyskania często już tak.
Zdaniem ekspertów obszar rozwoju leków biopodobnych, zarówno z technologicznego jak i analitycznego punktu widzenia, stanowi większe wyzwanie niż obszar leków oryginalnych, przy którym główną trudność stanowią poszukiwania struktury mającej potencjał terapeutyczny.
Złożoność produkcji leków biopodobnych powoduje, że organy regulacyjne wymagają od ich producentów wykonywania kompleksowych badań, których celem jest wykazanie podobieństwa między lekiem referencyjnym a biopodobnym. W celu wykazania równoważności i podobieństwa, jeszcze przed zarejestrowaniem lek biopodobny jest rozwijany w ośrodku badań rozwoju, a następnie poddawany zostaje testom nieklinicznym i klinicznym. Co więcej, nawet po zakończeniu badań klinicznych i rejestracji leku, nadal prowadzone są badania bezpieczeństwa jego stosowania.
Pomimo, że produkcja leków biopodobnych jest procesem długim i skomplikowanym, jej koszty mogą zostać znacznie zmniejszone dzięki optymalizacji produkcji czy wprowadzaniu do niej procesów innowacyjnych.
Jedną z najważniejszych przewag leków biopodobnych nad lekami referencyjnymi jest zwiększenie dostępności leczenia dla pacjentów, m.in. dzięki niższej cenie, po której są one sprzedawane.

LEKI BIOPODOBNE A LEKI GENERYCZNE

Złożoność i wysoce zaawansowana natura produkcji leków biopodobnych sprawia, że są one na wielu poziomach inne niż chemicznie synentyczne leki generyczne. Leki biopodobne nigdy nie są takie same jak ich odpowiedniki referencyjne, podobnie jak każda partia leków referencyjnych różni się między sobą. Muszą jednak wykonywać one swoją funkcję terapeutyczną, pozostając na takim samym poziomie bezpieczeństwa i wydajności jak ich odpowiedniki referencyjne.
Producenci leków generycznych mogą zazwyczaj wybierać spośród różnych dróg syntezy chemicznej i wprowadzać do tych procesów zmiany, pod warunkiem, że produkt końcowy jest taki sam jak jego oryginał, co może być łatwo udowodnione za pomocą metod analitycznych, potwierdzających jego tożsamość. Nie ma to jednak zastosowania przy lekach biopodobnych. Składają się one bowiem z dużych i złożonych cząsteczek, które muszą być uzyskiwane w wyniku ekspresji w genetycznie modyfikowanych komórkach, w procesie zaprojektowanym dla konkretnego klonu komórek. Wybór linii komórkowej, post-translacyjne modyfikacje białek, projekt przebiegu procesu, wybór choroby oraz materiałów początkujących – wszystkie te czynniki mają wpływ na produkt końcowy. Nawet niewielka zmiana w procesie może skutkować inną cząsteczką.
W celu uzyskania zgody na lek generyczny, producent musi wykazać, że składa się on z tych samych składników aktywnych i że jego efekt terapeutyczny, postać dawkowania, droga podania i biorównoważność nie różni się od oryginału. Testy te są zazwyczaj łatwe do wykonania w laboratorium i mogą wymagać jedynie pobrania próbek krwi od zdrowych ochotników, bez potrzeby wykonywania badań klinicznych. Tymczasem każdy lek biopodobny jest traktowany jako nowy produkt, wytwarzany w unikalny, specjalnie zaprojektowany dla niego sposób i powinno się odnosić do niego jak do nowego leku. Pomimo faktu, że sekwencja aminokwasów powinna być taka sama, produkt białkowy w wielu przypadkach składa się z więcej niż jednej izoformy. Izoformy te posiadają taką samą sekwencję aminokwasów, ale różne posttransacyjne modyfikacje ( np. z dodatkiem różnych rodzajów cukrów w przypadku glikoprotein). Producent musi udowodnić, że produkt uzyskiwany w nowo zaprojektowanym procesie ma takie same skutki terapeutyczne, poziom bezpieczeństwa i efekty uboczne jako jego oryginał. Dlatego w przypadku leków biopodobnych organy prawne wymagają dużej liczby badań laboratoryjnych i klinicznych, co nie ma zastosowania w przypadku leków generycznych.
Ze względu na swoją biologiczną naturę, leki biopodobne wymagają delikatniejszego obejścia, warunków przechowywania i transportu. Są wrażliwe na zmiany pH, temperatury oraz podatne na ewentualne stężenie mikrobiologiczne i degradację. Ich proces produkcyjny musi być przeprowadzany w sposób bardzo kontrolowany. Leki biopodobne są produktem zaawansowanym, na każdym kroku obsługiwanym przez profesjonalistów i zaprojektowanym przez doświadczonych naukowców, a ich produkcja prowadzona jest przez specjalnie wyszkolonych pracowników, pracujących w ścisłej zgodności z przepisami DPP.

PROCES REJESTRACJI

Na całym świecie, normy dotyczące rejestracji leków biopodobnych są złożone i bardzo wymagające. Na rynkach regulowanych (Europa, Stany Zjednoczone, Japonia, Kanada) organy regulacyjne wymagają spełnienia restrykcyjnych kryteriów jakości, bezpieczeństwa i skuteczności. Firmy chcące zarejestrować lek na rynkach regulowanych muszą przedstawić szczegółowe badania laboratoryjne, toksykologiczne (badania na zwierzętach) oraz dane kliniczne, w tym badania analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki leku biopodobnego oraz referencyjnego w celu wykazania, braku istotnych różnic klinicznych. Skoro więc leki biopodobne muszą naśladować działanie leku oryginalnego, wymagania dotyczące badań klinicznych są różne od tych wymaganych dla innowacyjnych leków biologicznych.
Z jednej strony faza II badań klinicznych mająca na celu ustalenie efektywnej dawki nie jest konieczna w rozwoju leków biopodobnych ponieważ odpowiednie dawkowanie jest już znane. Z drugiej strony, pakiet danych klinicznych jest mniejszy niż w przypadku leku innowacyjnego, dlatego też całokształt danych - w tym rozległy panel danych analitycznych - jest kluczem do wykazania wysokiego stopnia podobieństwa do leku referencyjnego.
Agencje regulacyjne mogą zarejestrować dany lek na wskazania przeanalizowane w trakcie badan klinicznych lub na pełen pakiet wskazań leku referencyjnego. Różne agencje regulacyjne mogą podejmować różne decyzje w tej sprawie. Jednak w większości przypadków, jeśli producent wykaże wysoki stopień podobieństwa do produktu już zarejestrowanego, organy regulacyjne rejestrują nowopowstały lek na wszystkie wskazania leku referencyjnego.

PROFIL BEZPIECZEŃSTWA A WYMAGANIA REGULACYJNE

Producenci leków zobowiązani są do tworzenia i wysyłania raportów bezpieczeństwa zarówno w trakcie trwania badań klinicznych jak również po rejestracji leku. Taka analiza profilu bezpieczeństwa leku prowadzi do zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u pacjenta. Lekarze potrzebują pełnych, dokładnych danych na temat zdarzeń niepożądanych związanych z konkretnym lekiem, w celu przepisania optymalnej dawki dla każdego pacjenta.
Wszystkie leki biologiczne wykazują ryzyko, czasem bardzo niewielkie, wystąpienia niepożądanej reakcji immunologicznej, dlatego tak ważne jest terminowe zgłaszanie tych i innych działań niepożądanych. Aby prawidłowo zarządzać ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych i chronić pacjentów stworzono specjalne programy nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Ważne jest, aby programy te dla każdego leku biologicznego, w tym również biopodobnego zawierały restrykcyjne procedury umożliwiające monitorowanie bezpieczeństwa leków w celu wykrycia, zrozumienia i prawidłowej oceny, a następnie właściwego zapobiegania w przyszłości negatywnym skutkom stosowania leków biologicznych.
Ważnym narzędziem do identyfikacji i śledzenia stosowanego leku jest nadanie międzynarodowej, powszechnie stosowanej nazwy (INN). Każdy INN to unikalna nazwa, która rozpoznawana jest na całym świecie.

NAUKA

IDENTYFIKACJA KLONU

Z powodu wysokiego stopnia złożoności, leki biologiczne wytwarzane są przez komórki, np. ssacze, a następnie oczyszczane. Jednak różne linie komórkowe, będą produkować leki biologiczne o nieco innym profilu. Nawet różne klony powstałe z tej samej linii komórkowej mogą wykazywać zróżnicowaną ekspresję białka.
W celu zidentyfikowania komórek, które wytwarzają cząsteczkę biologiczną o charakterystyce jak najbardziej zbliżonej do produktu referencyjnego należy przeanalizować setki klonów komórkowych jednej linii. W celu wybrania najlepszego klonu komórkowego służącego do wytworzenia leku biopodobnego, naukowcy muszą wybrać klon, którego krytyczne atrybuty są jak najbardziej zbliżone do leku referencyjnego i co najważniejsze, funkcje biologiczne obu leków są niemalże identyczne. Jak najlepsze dopasowanie krytycznych cech jakościowych i funkcji biologicznych daje większą pewność, co do skuteczności i bezpieczeństwa leku biopodobnego.

 

KRYTYCZNE CECHY JAKOŚCIOWE

Leki biologiczne są niezwykle złożonymi cząsteczkami, których funkcja i mechanizmy działania w organizmie ludzkim nie są w pełni poznane, czyli ich charakterystyka i aktywność biologiczna określona in vitro nie musi w pełni odpowiadać mechanizmom istotnym in vivo.
Krytycznych cechy leków biologicznych tzw. atrybutów jest zazwyczaj około kilkudziesięciu lub więcej. Niektóre z tych atrybutów są istotne dla rozpoznania cząsteczki białka przez organizm, a tym samym mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa, skuteczności i farmakokinetyki leku. Najistotniejsze z cech leków biologicznych określa się jako krytyczne atrybuty jakościowe.
Pełne zrozumienie kluczowych cech jakościowych produktu referencyjnego i biopodobnego (w tym istotnych dla ich charakterystyki atrybutów) jak również profilu bezpieczeństwa i skuteczności oraz farmakokinetyki (sposób metabolizowania leku przez organizm) ma fundamentalne znaczenie dla właściwego zaprojektowania procesu wytwarzania przeciwciała.
Atrybuty krytyczne warunkowane są po pierwsze przez sekwencję DNA, która je koduje, ponadto przez linię komórkową, w których zachodzi ekspresja oraz sam proces wytwarzania. Pełna wiedza na temat wszystkich powyższych zmiennych umożliwia opracowanie wysokiej jakości leku biopodobnego.
Leki biopodobne w odróżnieniu od małocząsteczkowych leków generycznych nie są w 100% identyczne z lekiem referencyjnym. Aby lek taki mógł zostać zarejestrowany, najważniejsze cechy jakościowe a co za tym idzie aktywność biologiczna, muszą być bardzo zbliżone, a lek musi w taki sam sposób oddziaływać na pacjenta.
Największą trudnością w trakcie rozwoju biopodobnych leków biologicznych jest fakt, że nie wszystkie cechy związane z cząsteczką aktywną biologicznie są w pełni lub nawet częściowo scharakteryzowane, w związku z tym aktywność biologiczna nie jest w pełni jasna.

 

METODY ANALITYCZNE

W rozwoju innowacyjnego leku, najważniejsze są wyniki z badań klinicznych. Z kolei w przypadku rozwoju leków biopodobnych najważniejsze są dane z analiz fizykochemicznych oraz z testów biologicznych mające na celu wykazanie wysokiego stopnia podobieństwa do produktu referencyjnego. Stąd też wszystkie metody analityczne wykorzystywane do tego celu muszą być na tyle zaawansowane technologicznie, aby móc wykryć wszelkie, nawet nieznaczne, różnice atrybutów krytycznych (cech fizykochemicznych i aktywności biologicznych). Badania kliniczne w tym przypadku stanowią jedynie uzupełnienie dla wyników uzyskanych w laboratorium.
Testy biologiczne służą do oceny aktywności terapeutycznego białka w układzie biologicznym z wybraną linią komórkową (testy in vitro) lub białkiem istotnym z punktu widzenia mechanizmu działania leku w komórce. Pomiar może opierać się na ocenie siły wiązania leku biopodobnego lub na względnej aktywności leku biopodobnego do leku referencyjnego.
Jakość produktu ma zasadnicze znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa wszystkich leków nie tylko biologicznych. Oceniana jest ona na każdym etapie procesu. Metody używane do tych analiz muszą być nie tylko wystarczająco czułe, aby wykryć najmniejsze nawet różnice, ale również muszą mieć odpowiednią rozdzielczość, aby mieć pewność, że pojawiające się różnice mogą zostać wykryte. W wielu przypadkach wymaga to ogromnej wiedzy, której zdobycie wymaga uczestnictwa w wielu warsztatach i konferencja. Ponadto, często wymaga to odpowiedniego, skomplikowanego, nowoczesnego, a co za tym idzie drogiego, specjalistycznego sprzętu.
Różne leki mają różne mechanizmy działania co wynika z aktywacji różnych szlaków komórkowych. Na przykład jednym z mechanizmów działania przeciwciał w organizmie ludzkim jest mechanizm cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). ADCC jest to proces, w którym komórka docelowa, np. komórka nowotworowa jest zabijana przez komórki NK (Natural Killer – naturalni zabójcy) – grupę limfocytów biorącą udział w odpowiedzi nieswoistej organizmu.
Pomiar cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC) może być mierzony w teście z użyciem komórek krwi pobranych od dawcy lub komórek produkujących i zawierających, najlepiej na swojej powierzchni, białko rozpoznawane przez lecznicze przeciwciało. Komórki ludzkie od dawcy obejmują cały wachlarz typów komórek występujący w surowicy, z których nie wszystkie uczestniczą w reakcji ADCC. Ponadto, normalna zmienność genetyczna populacji ludzkiej może powodować znaczące różnice pomiędzy dawcami, dlatego też rekombinowane genetycznie linie komórkowe są z wyboru lepszą alternatywą jeśli chodzi nie tylko o powtarzalność wyników, ale również o czułość i specyficzność testu.

 

ROZWÓJ LEKÓW BIOPODOBNYCH

Celem programu badań klinicznych jest wykazanie braku znaczących różnic pomiędzy lekiem oryginalnym a biopodobnym, zarówno pod względem skuteczności, bezpieczeństwa jak i immunogenności. Immunogenność jest to zdolność np. leku do wywołania przeciwko sobie swoistej odpowiedzi immunologicznej. Każdy lek może silnie bądź słabo aktywować układ odpornościowy – mówimy wtedy, że jest odpowiednio silnie lub słabo immunogenny. Badania kliniczne obejmują ocenę farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa i skuteczności. Ponieważ wiele leków może być stosowanych do leczenia więcej niż jednej choroby wybór populacji pacjentów jest niezwykle istotny. Wytyczne organizacji regulacyjnych wskazują, że badania kliniczne powinny być przeprowadzane na najbardziej czułej i jednorodnej populacji, która umożliwi wykrycie klinicznie istotnych różnic pomiędzy badanymi lekami. Badania te powinny być tak zaprojektowane, aby wykazać biorównoważność leków. Biorównoważność jest to brak znaczącej różnicy w dostępności biologicznej leku, w miejscu ich działania, po podaniu leków w tej samej dawce i postaci czyli, że lek nie ma ani mniejszej ani większej skuteczności w porównaniu z produktem referencyjnym. Ponadto, badania te powinny wykazywać podobny profil bezpieczeństwa. Muszą mieć również odpowiednią rozdzielczość, aby mieć pewność, że pojawiające się różnice mogą zostać wykryte. W wielu przypadkach wymaga to ogromnej wiedzy, której zdobycie wymaga uczestnictwa w wielu warsztatach i konferencja. Ponadto, często wymaga to odpowiedniego, skomplikowanego, nowoczesnego a co za tym idzie drogiego specjalistycznego sprzętu.
Różne leki mają różne mechanizmy działania co wynika z aktywacji różnych szlaków komórkowych. Na przykład jednym z mechanizmów działania przeciwciał w organizmie ludzkim jest mechanizm cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). ADCC jest to proces, w którym komórka docelowa, np. komórka nowotworowa jest zabijana przez komórki NK (Natural Killer – naturalni zabójcy) – grupa limfocytów biorąca udział w odpowiedzi nieswoistej organizmu.
Pomiar cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC) może być mierzony w teście z użyciem komórek krwi pobranych od dawcy lub komórek produkujących i zawierających, najlepiej na swojej powierzchni, białko rozpoznawane przez lecznicze przeciwciało. Komórki ludzkie od dawcy obejmują cały wachlarz typów komórek występujący w surowicy, z których nie wszystkie uczestniczą w reakcji ADCC. Ponadto, normalna zmienność genetyczna populacji ludzkiej może powodować znaczące różnice pomiędzy dawcami, dlatego też rekombinowane genetycznie linie komórkowe są z wyboru lepszą alternatywą jeśli chodzi nie tylko o powtarzalność wyników, ale również o czułość i specyficzność testu.

© mabion s.a. all rights reserved | created by onboard.pl